抗新冠病毒藥物的研發(fā)正處于蓬勃發(fā)展階段，世界各國(guó)均在加速研究。以輝瑞的帕羅韋德（Paxlovid）和默沙東的莫諾匹拉韋（Molnupiravir）為代表的小分子抗新冠病毒口服藥物正在引領(lǐng)新冠治療領(lǐng)域的創(chuàng)新。2021年12月美國(guó)FDA緊急附條件批準(zhǔn)了首個(gè)口服新冠藥物上市——帕羅韋德，是由奈瑪特韋片（nirmatrelvir）和利托那韋片（ritonavir）組成的復(fù)方抗病毒藥物。

2022年2月，國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批帕羅韋德的進(jìn)口注冊(cè)；3月15日，國(guó)家衛(wèi)健委將該藥寫(xiě)入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》。3月21日，國(guó)家醫(yī)保辦發(fā)布《關(guān)于切實(shí)做好當(dāng)前疫情防控醫(yī)療保障工作的通知》稱(chēng)，“《診療方案》新增的奈瑪特韋片/利托那韋片將由醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照企業(yè)與有關(guān)部門(mén)溝通一致的價(jià)格采購(gòu)，醫(yī)保部門(mén)按規(guī)定做好支付。”

應(yīng)用衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA），可以從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性等多個(gè)方面綜合理性分析藥物價(jià)值，幫助政策決策者篩選更安全有效、更具有“性?xún)r(jià)比”的藥品和技術(shù)。
 

帕羅韋德的療效評(píng)價(jià)

英國(guó)NICE成立了快速C-19監(jiān)督小組（Rapid C-19 Oversight Group），負(fù)責(zé)監(jiān)督該藥有無(wú)臨床潛在的治療新冠病毒感染的作用。在其2022年1月底的總結(jié)報(bào)告中提到，奈瑪特韋是一種口服抗病毒藥物，屬于3CL蛋白酶抑制劑，能終止病毒的繁殖，加上利托那韋是一種HIV-1蛋白酶抑制劑和CYP3A4細(xì)胞色素酶抑制劑，可延長(zhǎng)奈瑪特韋的作用時(shí)間。

帕羅韋德在Ⅱ/Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)EPIC-HR中的數(shù)據(jù)讓人眼前一亮。EPIC是評(píng)價(jià)抑制COVID-19蛋白酶試驗(yàn)發(fā)展規(guī)劃（Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19）的縮寫(xiě)，HR指試驗(yàn)對(duì)象是高度風(fēng)險(xiǎn)（high-risk）的病例組。

EPIC-HR納入2246例沒(méi)有接種過(guò)新冠疫苗并在5天內(nèi)有COVID-19癥狀的成人患者，或有接種史但有重癥高危因素者。治療方法為2片奈瑪特韋（每片150mg）加上1片利托那韋（100mg），一日2次，連續(xù)5天。在28天內(nèi)，治療組有0.7%（5/697）患者住院，無(wú)患者死亡；安慰劑組有6.5%（44/682）的患者住院，其中9人死亡。與安慰劑組相比，治療組發(fā)病3天內(nèi)的高危患者，住院和病死率降低了89%；對(duì)發(fā)生癥狀5天內(nèi)的患者，住院和病死率降低了88%。針對(duì)65歲及以上的高危人群，帕羅韋德可將住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低94%。

此外，針對(duì)患者家屬的暴露后預(yù)防試驗(yàn)（EPIC-PEP）正在進(jìn)行之中，目前尚無(wú)結(jié)果的報(bào)道。

EPIC臨床試驗(yàn)報(bào)告提供了臨床療效的循證依據(jù)和各種參數(shù)，如減少住院率和病死率、間接節(jié)省了住院成本和死亡成本、減少用藥后的副反應(yīng)等，此外，美國(guó)也有文獻(xiàn)報(bào)告COVID-19患者的生命質(zhì)量效用值的變化。

有關(guān)藥品成本方面，據(jù)悉，在美國(guó)帕羅韋德是由政府支付，每盒藥價(jià)為530美元，折合人民幣3367元（含5天劑量）。目前我國(guó)已在浙江投入使用，一盒售價(jià)為2300元并納入醫(yī)保。這些參數(shù)可供今后開(kāi)展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型法研究。

據(jù)報(bào)道，目前輝瑞公司已經(jīng)通過(guò)藥品專(zhuān)利組織（MPP）授權(quán)中國(guó)五家企業(yè)生產(chǎn)帕羅韋德，分別為復(fù)星醫(yī)藥、上海迪賽諾、華海藥業(yè)、普洛藥業(yè)、九洲藥業(yè)。根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局信息，國(guó)內(nèi)共有四家企業(yè)獲批生產(chǎn)利托那韋，分別為歌禮藥業(yè)、迪賽諾化學(xué)、萬(wàn)全萬(wàn)特、東陽(yáng)光藥業(yè)。
 

莫諾匹拉韋的療效評(píng)價(jià)

快速C-19監(jiān)督小組在2021年12月發(fā)表了莫諾匹拉韋療效評(píng)價(jià)總結(jié)報(bào)告。莫諾匹拉韋是另一種在英國(guó)首批上市的口服抗COVID-19病毒藥物，與瑞德西韋（Remdesivir）有相似作用于病毒的RNA聚合酶，是一種抑制RNA病毒復(fù)制的核糖核苷類(lèi)似物。在英國(guó)獲得許可，用于高危人群中的輕、中度新冠肺炎患者。

MOVe-OUT是一項(xiàng)國(guó)際性、Ⅱ/Ⅲ期、多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。這項(xiàng)研究包括了社區(qū)內(nèi)有輕度或中度冠狀病毒疾病的成年人，7天內(nèi)有初始癥狀或體征者。治療方法為800mg 莫諾匹拉韋口服膠囊，每日兩次，連續(xù)5天。按1∶1比例，試驗(yàn)組709例，對(duì)照安慰劑組699例。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果為：治療組的住院和病死率為7.3%，對(duì)照組為14.1%，（P=0.0012），能降低住院和病死率50%左右。治療組無(wú)死亡，對(duì)照組有8例死亡。

另一項(xiàng)在美國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲的2a期試驗(yàn)。治療方法為口服莫諾匹拉韋膠囊，每日兩次，每次200mg（n=23），400mg（n=62）或800mg（n=55）和安慰劑（n=62），每次5天。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組與安慰劑組相比療效更好，能縮短清除病毒的時(shí)間，以800mg劑量抗病毒治療效果最好。

AGILE-ACCORD是另一項(xiàng)基于英國(guó)和南非的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、適應(yīng)性的Ⅰ/Ⅱ階段隨機(jī)平臺(tái)試驗(yàn)。結(jié)果證明莫諾匹拉韋在400mg、600mg或800mg劑量下耐受性良好，沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

值得一提的是，英國(guó)NICE在2022年3月發(fā)表的《2019冠狀病毒疾病快速指南：管理COVID-19》一書(shū)中特別提到，抗病毒藥物有：帕羅韋德、莫諾匹拉韋、瑞德西韋和一些中和單克隆抗體的臨床療效評(píng)價(jià)。后者是前美國(guó)總統(tǒng)特朗普治療新冠感染的兩種單克隆抗體藥物組合的雞尾酒療法（Casirivimab和Imdevimab），為白介素-6受體的全人源單克隆抗體抗炎新藥。

NICE從效益與危害、公平性、可接受性、可行性、合理性、主要結(jié)果（住院、死亡、副作用）、病毒載量、結(jié)果的可信度等多方面分析各種抗新冠病毒藥物，得出評(píng)審意見(jiàn)。最后NICE對(duì)莫諾匹拉韋的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)價(jià)的意見(jiàn)只是有條件的推薦。2021年11月英國(guó)藥品和保健品監(jiān)管局（MHRA）批準(zhǔn)該藥上市可用于輕度和中度的COVID-19成人患者。

小結(jié)<<<
2021年11月Dawoud等人曾在Value in Health雜志上發(fā)表了呼吸道疾病大流行抗病毒藥物的成本效果分析，系統(tǒng)檢索了782篇文獻(xiàn)，包括直至2021年7月以前的COVID-19病毒感染的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)，其中14篇符合入選標(biāo)準(zhǔn)。鑒于收集到的文獻(xiàn)都在帕羅韋德和莫諾匹拉韋上市以前，所以迄今還沒(méi)有這兩個(gè)藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)公開(kāi)報(bào)道，有待今后進(jìn)一步研究。