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2022-08-23

隨著仿制藥競爭愈演愈烈，以及創(chuàng)新藥研發(fā)深陷同質(zhì)化“內(nèi)卷”，改良型新藥項目逐漸受到重視。 化學(xué)藥注冊分類中的2類，即境內(nèi)外均未上市的改良型新藥，是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。 本文剖析近三年改良型新藥申報的分類趨勢：改良型新藥申報熱點有何變化？未來更好的立項機會在哪里？ 01 改結(jié)構(gòu)（2.1類） 申報最少，“2.1+2.2”合體 2.1類指的是含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光學(xué)異構(gòu)體，或者對已知活性成分成酯，或者對已知活性成分成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優(yōu)勢的原料藥及其制劑。 2.1類申報占改良型新藥整體申報的比例近三年都未超過5%。此外，2020年以來，2.1類改良型新藥沒有一個產(chǎn)品申報生產(chǎn)。而且，2.1類申報的產(chǎn)品不少也屬于2.2類，這或者是因為擔(dān)心純改結(jié)構(gòu)不一定能滿足臨床優(yōu)效，而且為避免集采被并組，往往需要在劑型上做改良。 從企業(yè)來看，2020年以來2.1類申報產(chǎn)品數(shù)量最多（以通用名統(tǒng)計）的企業(yè)是恒瑞、人福和東陽光，各有2個產(chǎn)品申報。 恒瑞的注射用HR18034為長效局部麻醉藥物，擬用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。伊伐布雷定最初以鹽酸鹽的形式做成片劑，恒瑞開發(fā)的硫酸氫伊伐布雷定緩釋片是晶型單一且穩(wěn)定的伊伐布雷定硫酸氫鹽，2019年恒瑞醫(yī)藥的硫酸氫伊伐布雷定片已經(jīng)獲準(zhǔn)在英國、德國和荷蘭上市銷售。 宜昌人福開發(fā)了注射用RF16001、右美托咪定透皮貼劑和右美托咪定透皮貼劑（Ⅱ）。右美托咪定透皮貼劑和右美托咪定透皮貼劑（Ⅱ）為2.1類，是因為宜昌人福的透皮貼劑使用了右美托咪定的游離堿，有更好的親脂性，具有通透系數(shù)較高的藥理特性。 注射用RF16001是小分子藥物緩控釋微球制劑，由均一粒徑的微球制備，若能獲批上市，單次給藥即可實現(xiàn)長效鎮(zhèn)痛，無需使用鎮(zhèn)痛裝置，避免鎮(zhèn)痛裝置引發(fā)的并發(fā)癥，可以更好地滿足臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛需求。東陽光的HECB1701301長效肌肉注射劑主要治療中度至重度阿爾茨海默型癡呆。魯拉西酮遲釋片主要治療精神分裂癥，目前國內(nèi)已經(jīng)上市的是鹽酸魯拉西酮，東陽光這個項目是否改酸根尚未有公開報道。 從劑型來看，14個申報2.1類制劑的產(chǎn)品中，有6個是注射劑，6個是口服固體制劑。可以看出，2.1類在開發(fā)時就考慮特殊劑型申報，或許就是為了滿足改良型新藥的臨床優(yōu)勢；以及考慮到目前的集采規(guī)則中，如果同醫(yī)保報銷碼下相同劑型有可能分到同一組，除非是不同的適應(yīng)癥（特別是兒童適應(yīng)癥）才可能不并組。開發(fā)特殊劑型有望跨越這類價格限制，但也要面臨特殊制劑的醫(yī)保談判問題。 【立項考量】參考恒瑞“2.1+2.2”的申報策略，規(guī)避化合物晶型專利期限制，并且將普通固體制劑改為緩釋制劑減少集采并組幾率。 02 改劑型（2.2類） 申報最熱，避免蜂擁 2.2類指的是含有已知活性成分的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢的制劑。 近三年，2.2類申報占改良型新藥整體申報的比例在上升，2022年前7月占比超過50%。 2.2類申報方面，CRO公司與制藥公司平分秋色，展示各自不同的制劑平臺技術(shù)。 CRO團(tuán)隊方面，越洋醫(yī)藥緩控釋平臺開發(fā)了16個產(chǎn)品，包括緩釋片（布立西坦、維格列汀二甲雙胍（含24h）、復(fù)方對乙酰氨基酚、拉考沙胺、沙庫巴曲纈沙坦鈉、維格列?。?、控釋片（苯磺酸氨氯地平、非洛地平、洛索洛芬鈉）、雙釋片（吡非尼酮、雷美替胺）和多釋片（阿哌沙班、阿普斯特、布洛芬、復(fù)方布洛芬、枸櫞酸托法替布），但暫無產(chǎn)品報產(chǎn)。 恒瑞也開發(fā)了16個產(chǎn)品，申報產(chǎn)品涉及多個不同劑型，包括注射劑（HR17020、HR18034、HR19024、鹽酸伊立替康脂質(zhì)體）、片劑（醋酸阿比特龍（Ⅰ）、HR091506）、膠囊劑（HR19042、HRG2010）、緩釋片（硫酸氫伊伐布雷定）、緩釋膠囊（替格瑞洛）、貼劑（HR19003）、吸入劑（HRG2010）、滴眼液（SHR8028滴眼液）、口溶膜（HR17020）、凝膠劑（HR20005）、鼻噴劑（HR19024）?？梢姡L效注射劑是恒瑞主要布局的劑型。醋酸阿比特龍片（Ⅰ）、鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液、鹽酸右美托咪定鼻噴劑和他達(dá)拉非口溶膜目前已報產(chǎn)，但暫無產(chǎn)品獲批。 既承接CRO業(yè)務(wù)又具備制藥企業(yè)屬性的力品藥業(yè)，主要開發(fā)口溶膜（阿立哌唑、他達(dá)拉非、鹽酸多奈哌齊）和口頰膜（鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸多塞平），目前僅阿立哌唑口溶膜報產(chǎn)。 同樣發(fā)力口溶膜的還有齊魯制藥，開發(fā)了口溶膜（阿立哌唑、他達(dá)拉非、利培酮、磷酸奧司他韋、鹽酸美金剛），以及司美格魯肽注射液。齊魯?shù)陌⒘⑦哌?、他達(dá)拉非和鹽酸美金剛口溶膜已經(jīng)獲批生產(chǎn)。目前司美格魯肽注射液國內(nèi)主要是3.3類生物類似藥申報，齊魯?shù)乃久栏耵旊淖⑸湟菏且曰瘜W(xué)藥2.2類申報。 滴眼液方面，2020年以來申報的2.2類改良制劑都還在申報臨床階段，包括恒瑞的SHR8028（預(yù)計是阿托品）、福州好吉醫(yī)的西羅莫司、廣州奧博/廣東萊恩以及潤爾眼科分別申報的洛索洛芬鈉、沈陽興齊的伏立康唑、珠海億勝的環(huán)孢素、盛元醫(yī)藥的SY-201（預(yù)計也是環(huán)孢素）。 細(xì)胞毒類藥物自上海誼眾的紫杉醇膠束上市后，申報熱度增加。蘇州雷納藥物研發(fā)有限公司開發(fā)了注射用紫杉醇膠束。江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司和先聲藥業(yè)有限公司都各自開發(fā)了注射用多西他賽聚合物膠束，石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司、四川科倫藥物研究院有限公司都各自開發(fā)了注射用多西他賽（白蛋白結(jié)合型），珠海貝海生物技術(shù)有限公司開發(fā)了BH009（多西他賽注射液（不含吐溫80型））。紫杉醇類注射劑改良型新藥據(jù)說和創(chuàng)新藥一樣，都要啟動Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床，豁免Ⅱ期的可能性非常少。 鹽酸右美托咪定鼻噴劑也是2020年以來的研發(fā)熱點，除了上文提及的恒瑞，還有四川普銳特、無錫濟(jì)煜山禾、宜昌人福都各自有研發(fā)申報。 【立項考量】業(yè)界常吐槽，改良型新藥討論會的話題往往是：長效注射劑逃不掉利培酮、紫杉醇、阿立哌唑等，緩控釋制劑離不開硝苯地平、哌利哌酮控釋片。從近期熱點來看，阿托品滴眼液、短效麻醉藥改長效、紫杉醇類注射劑（不含過敏性輔料）類項目已經(jīng)過熱，新立項者應(yīng)慎重。 03 新復(fù)方制劑（2.3類） 熱度速升，政策待豐 2.3類指的是含有已知活性成分的新復(fù)方制劑，且具有明顯臨床優(yōu)勢。 近三年，2.3類申報占改良型新藥整體申報的比例也在上升，2022年前7月占比達(dá)到10%。 恒瑞是申報2.3類最多的企業(yè)，申報了HR18042片、HRG2005吸入劑、恒格列凈二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）和（Ⅱ）。 降高血壓、降高血脂、降高血糖、抗血小板的固定劑量的復(fù)方制劑是研發(fā)熱點。例如上文提到的二甲雙胍緩釋片（Ⅰ）和（Ⅱ），樂普的替格瑞洛阿司匹林膠囊、依折麥布匹伐他汀鈣片，信立泰的阿利沙坦酯氨氯地平片、阿利沙坦酯吲達(dá)帕胺緩釋片，越洋醫(yī)藥的恩格列凈西格列汀二甲雙胍緩釋片。 【立項考量】固定劑量的復(fù)方制劑的改良型新藥指導(dǎo)原則一直未出，相關(guān)復(fù)方制劑的臨床怎么做，仍待政策進(jìn)一步完善。 04 新適應(yīng)癥（2.4類） 曾經(jīng)扎堆，如今趨冷 2.4類指的是含有已知活性成分的新適應(yīng)癥的制劑。近三年2.4類申報數(shù)量占改良型新藥比例一直在下降。2022年前7月占比達(dá)到35%。2.4類主要是新增適應(yīng)癥，更多是與臨床試驗的成功率掛鉤，與制劑的工藝技術(shù)改良相關(guān)性不大，本文不展開詳細(xì)分析。 總結(jié) 改良型新藥怎么做？難點主要在于：研發(fā)出來如何獲得醫(yī)保買單和臨床認(rèn)可，還要面臨同質(zhì)化項目的競爭。預(yù)計仿制藥技術(shù)積累實力雄厚的企業(yè)更容易在改良型新藥領(lǐng)域有所建樹。

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