越來越多的細(xì)菌對(duì)目前可用的抗生素產(chǎn)生耐藥性,抗菌藥物耐藥性導(dǎo)致嚴(yán)重感染的不斷增加是重大的公共健康問題,對(duì)患者的威脅越來越大。據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心人員統(tǒng)計(jì),每年至少有200萬人感染抗生素耐藥菌,這些感染直接導(dǎo)致每年23,000人死亡。

FDA從各個(gè)方面著手尋求新的方法來解決這一持續(xù)存在的潛在致命性問題。一是將確保對(duì)抗生素進(jìn)行良好監(jiān)管并在合理的臨床情況下使用抗生素。二是將促進(jìn)新抗生素的開發(fā),例如基于經(jīng)濟(jì)環(huán)境和藥物使用情況的考慮,對(duì)研發(fā)者采取新的激勵(lì)模式。

一、對(duì)抗抗菌藥物耐藥性感染在新的抗菌藥物開發(fā)方面面臨的挑戰(zhàn)

1科學(xué)方面面臨的挑戰(zhàn)
盡管耐藥菌株的出現(xiàn)呈上升趨勢(shì),但抗菌藥物的開發(fā)卻由于該領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng)新中存在的重大障礙而呈現(xiàn)整體下降趨勢(shì)。這種情況在開發(fā)某些通過新機(jī)制規(guī)避現(xiàn)有耐藥模式的新型抗菌藥物時(shí)尤為明顯。例如,住院患者有致命性感染需要立即治療,但急性疾病的嚴(yán)重程度和癥狀,例如譫妄癥,可能導(dǎo)致獲得患者的知情同意或招募其加入其他臨床試驗(yàn)變得十分困難。 這僅是對(duì)嚴(yán)重細(xì)菌感染患者進(jìn)行有效臨床試驗(yàn)面臨的諸多挑戰(zhàn)的一個(gè)例子。更復(fù)雜的是,許多嚴(yán)重感染患者在考慮參與臨床試驗(yàn)前可能已經(jīng)嘗試了多種目前可用的抗菌藥物。如果患者在參加臨床試驗(yàn)前已經(jīng)接受了大量的抗感染治療,那么其他治療可能會(huì)使試驗(yàn)性新藥的藥效更加難以分辨。

2經(jīng)濟(jì)方面面臨的阻礙
新藥開發(fā)耗資巨大。美國目前的醫(yī)療償付模式是根據(jù)每一階段藥物的使用情況進(jìn)行支付,其激勵(lì)作用與新型抗菌藥物的有效管理相悖,而這些新型抗菌藥物可能對(duì)罕見和危險(xiǎn)病原體非常有效。當(dāng)這些新型藥物上市后,應(yīng)盡量減少使用以免病原體過度暴露于新型攻擊機(jī)制下產(chǎn)生耐藥性,因此FDA將對(duì)這些藥物的使用加以合理限制。雖然這些限制屬于負(fù)責(zé)任的管理行為,但也意味著限制了新型抗菌藥的市場(chǎng)。這類藥物的開發(fā)需要大量的資金投入,但如果產(chǎn)品開發(fā)商知曉他們無法收回投資,投資的積極性可能會(huì)大大降低。

3其他方面面臨的挑戰(zhàn)
教育全球的患者和藥品提供者使其意識(shí)到減少不必要和過度使用抗生素的重要性,是減緩耐藥性發(fā)生率的一個(gè)重要手段。但必要的抗菌藥物管理計(jì)劃必定對(duì)抗生素的使用以及銷量產(chǎn)生影響,這也正是制定這些計(jì)劃的目的和目標(biāo)。因此FDA必須想辦法鼓勵(lì)抗生素藥物研發(fā)并激勵(lì)創(chuàng)新研發(fā)者。FDA和其他聯(lián)邦機(jī)構(gòu)正在采取新的措施來應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn),包括采取新措施更好地刺激經(jīng)濟(jì)需求。

其中包括國會(huì)針對(duì)治療嚴(yán)重或威脅生命的感染的抗菌藥物和抗真菌藥物制定的一系列特殊激勵(lì)措施,包括合格傳染病產(chǎn)品(QIDP)認(rèn)定計(jì)劃。根據(jù)該計(jì)劃被指定為QIDP的新藥申請(qǐng)可以獲得快速通道認(rèn)定,優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定并在批準(zhǔn)上市后有可能獲得五年市場(chǎng)獨(dú)占期。

盡管實(shí)施了這些激勵(lì)措施,FDA認(rèn)為挑戰(zhàn)依然存在。因此,FDA將繼續(xù)與國會(huì)、其他機(jī)構(gòu)的合作伙伴以及科學(xué)學(xué)會(huì)合作,尋找其他方式激勵(lì)創(chuàng)新抗菌藥物的開發(fā)和加強(qiáng)研發(fā)產(chǎn)品線。

二、對(duì)抗抗菌藥物耐藥性感染FDA在新的抗菌藥物開發(fā)方面的監(jiān)管政策

1探索創(chuàng)新抗菌藥物償付模式
FDA目前正在與其他機(jī)構(gòu),如醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS),探討改變某些創(chuàng)新抗菌藥物的償付模式,這些主要針對(duì)危險(xiǎn)和多重耐藥感染進(jìn)行有效治療的藥物能滿足重要的公共衛(wèi)生需求。

采用這種方式,對(duì)符合狹義公共衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的藥品,支付不再以藥品的使用量,即目前的按照每張?zhí)幏綖榛A(chǔ),而是采用許可付費(fèi)模式。 在這種模式下,最有可能開具這些藥物處方的急診護(hù)理機(jī)構(gòu)將支付一定數(shù)額的許可費(fèi)(licensing fee)以獲得這些藥物,這些機(jī)構(gòu)將有權(quán)使用一定數(shù)量的年度劑量。該模式與常見的軟件報(bào)銷方式類似,用戶為安裝一定數(shù)量的軟件支付許可費(fèi)。FDA一直在與醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心就這一做法是否可行、是否可以作為一個(gè)示范進(jìn)行模式化、以及是否能產(chǎn)生預(yù)期的公共衛(wèi)生效益進(jìn)行討論。

上述理念仍處于發(fā)展之中,FDA期待更多公眾參與并提出想法。 對(duì)危險(xiǎn)耐藥菌的治療藥物采用這種支付許可模式可幫助實(shí)現(xiàn)兩個(gè)重要的公共健康目標(biāo)。首先,這種模式將為符合某些公共衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的藥物創(chuàng)造一個(gè)天然市場(chǎng),通過更多可預(yù)見的許可費(fèi)提供可預(yù)測(cè)的投資回報(bào)和現(xiàn)金流。 其次,該模式將使醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)這些重要藥物進(jìn)行全面監(jiān)管。 一旦急診護(hù)理機(jī)構(gòu)購買了獲取藥物的能力,他們將進(jìn)行監(jiān)管使其達(dá)到一定數(shù)量的年度劑量,這可能與機(jī)構(gòu)擁有的病床數(shù)量或感染某些微生物的可能性相關(guān)。

該償付模式能夠解決針對(duì)多重耐藥性細(xì)菌的強(qiáng)效抗菌藥物市場(chǎng)面臨的一些投資挑戰(zhàn)。許可模式可產(chǎn)生有效的“拉動(dòng)激勵(lì)”效應(yīng),為符合狹義的嚴(yán)格公共衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的抗菌藥物創(chuàng)造可預(yù)測(cè)的市場(chǎng)。目前討論的這些想法是FDA在這一領(lǐng)域所做的廣泛政策工作的一部分,FDA計(jì)劃在不久后發(fā)布更多信息。這種方式可能會(huì)將重要抗菌藥物的投資回報(bào)與藥物的使用量剝離開。這有利于實(shí)現(xiàn)重要的公共衛(wèi)生目標(biāo)。

2 推動(dòng)改良抗菌藥物的開發(fā)LPAD途徑計(jì)劃

FDA將采取措施提高藥物開發(fā)過程的可預(yù)測(cè)性及有效性。為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo),美國國會(huì)根據(jù)<21世紀(jì)治愈法案>制定了另一項(xiàng)新計(jì)劃,即抗菌藥和抗真菌藥的有限人群使用途徑計(jì)劃(也稱為L(zhǎng)PAD途徑計(jì)劃)。FDA相信這項(xiàng)計(jì)劃將推動(dòng)抗菌藥物的開發(fā)和批準(zhǔn),以滿足有限人群中尚未被滿足的嚴(yán)重或威脅生命的感染疾病治療需求。為使該計(jì)劃協(xié)助藥物開發(fā), FDA剛發(fā)布了指南(<行業(yè)指南:針對(duì)有限人群的抗菌藥和抗真菌藥途徑>)草案以指導(dǎo)采用該重要途徑進(jìn)行的藥物開發(fā)。該指南草案一旦最終確定,將提供LPAD途徑下藥物批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)、流程和其他一般考慮因素以支持藥物開發(fā)。在審評(píng)LPAD途徑提交的申請(qǐng)時(shí),FDA將考慮該藥物擬治療感染的嚴(yán)重程度、罕見度或流行性。FDA還將考慮該治療在有限人群中的可獲得性或是否存在替代療法。

該指南還將指導(dǎo)企業(yè)制作標(biāo)簽,包括處方信息、患者說明書和紙箱/容器標(biāo)簽,以告知醫(yī)療機(jī)構(gòu)該藥物的批準(zhǔn)是通過LPAD途徑并基于對(duì)有限人群的利益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

FDA已經(jīng)關(guān)注到藥物創(chuàng)新者對(duì)這種新途徑下潛在藥物的開發(fā)產(chǎn)生了有意義的早期興趣,并期望在LPAD途徑下有資格獲得批準(zhǔn)的藥物遵循簡(jiǎn)化的臨床開發(fā)方法,即進(jìn)行規(guī)模更小,時(shí)間更短或數(shù)量更少的臨床試驗(yàn)。 但是,LPAD途徑仍然要求這些藥品符合FDA安全性和有效性的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。FDA與有興趣通過LPAD途徑獲批藥品企業(yè)之間進(jìn)行的早期和頻繁溝通,以有助于縮短整個(gè)產(chǎn)品開發(fā)周期。

3推動(dòng)改良抗菌藥物的開發(fā)其他新方法

雖然FDA希望所做的工作有助于推動(dòng)新型抗細(xì)菌藥和抗真菌藥的開發(fā),但這個(gè)問題不是單靠FDA的努力就能夠解決的。FDA正在與其他機(jī)構(gòu)合作伙伴,更廣泛的科學(xué)和政策組織以及醫(yī)療產(chǎn)品贊助商合作,以應(yīng)對(duì)面臨的科學(xué)挑戰(zhàn),包括細(xì)菌的不斷進(jìn)化將持續(xù)削弱現(xiàn)有多年來依賴的藥物治療的有效性?，F(xiàn)有的抗菌藥物很多都是老藥,是通過自然篩選產(chǎn)生的,在其生存了幾百年的土壤中與多種微生物進(jìn)行自然斗爭(zhēng)的產(chǎn)物。

在醫(yī)療保健和農(nóng)業(yè)種植中更謹(jǐn)慎地使用抗生素可以幫助減緩細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的發(fā)生率。 但即使抗生素被謹(jǐn)慎使用,仍需要不斷鼓勵(lì)開發(fā)新的治療方法以應(yīng)挑戰(zhàn)。 FDA目前采取的措施,包括剛發(fā)布的關(guān)于LPAD途徑的指南草案及與其他機(jī)構(gòu)的合作伙伴探討新的激勵(lì)模式,是為強(qiáng)化脆弱的抗菌藥物產(chǎn)品線而采取的輔助手段,是為戰(zhàn)勝抗生素耐藥菌而做的眾多努力的一部分。