一文看懂生物類似藥
發(fā)布時間：
2021-04-07
平常，我們都習(xí)慣了用原研藥、仿制藥來對藥物進(jìn)行劃分，但近年來“生物類似藥”熱了起來，相關(guān)報道層出不窮，2020年新的《藥品注冊管理辦法》專門將“生物類似藥”分為一類。為何叫“生物類似藥”，而不叫“生物仿制藥”呢？所有的仿原研的生物藥都叫生物類似藥嗎？生物藥類似藥的發(fā)展趨勢如何？筆者帶您走進(jìn)生物類似藥的世界。
生物類似藥是一個相對較新的名詞，是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。
歐盟在2005年發(fā)布《生物類似藥指南》，并于次年4月批準(zhǔn)首 款生物類似藥，諾華開發(fā)的生長激素（somatropin，商品名Omnitrope）參考對象是IpsenPharma公司的生長激素（商品名NutropinAq）。
而一向引領(lǐng)風(fēng)騷的美國卻直到2010年才推出《生物藥價格競爭及創(chuàng)新法案》，之后又過了五年，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)了首 款生物類似藥Zarxio（諾華山德士開發(fā)的非格司亭生物類似藥）。
中國藥監(jiān)局則等到FDA批準(zhǔn)第一個類似藥的半年后，也就是2015年12月才出臺《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》；在2019年2月批準(zhǔn)首 個生物類似藥（復(fù)宏漢霖公司的利妥昔單抗注射液）；在2020年的《藥品注冊管理辦法》才確認(rèn)生物類似藥的分類。
為何不用仿制藥，要造出一個新名詞“類似藥”呢？而且這個新名詞所帶的研發(fā)注冊要求也完全與仿制藥不同呢？這就要談到生物藥與化學(xué)藥的區(qū)別：化藥通常又稱小分子藥物（大分子占比很小），化學(xué)結(jié)構(gòu)式簡單，只要是化學(xué)結(jié)構(gòu)式一致，一般情況下我們就認(rèn)為活性成份相同。而生物藥通常又稱為大分子藥物，分子量通常大于5000，由若干個氨基酸序列組成，如果要求“仿制”得完全一樣，不僅氨基酸序列這個一級結(jié)構(gòu)相同，還要求高級結(jié)構(gòu)（二級/三級/四級）相同，甚至糖基化也相同。好比去仿制一根繩子所挽成的疙瘩，不僅要求繩子上每根纖維一樣，而且疙瘩的立體結(jié)構(gòu)也要完全一樣，這簡直就是一個不可完成的任務(wù)。不信，看下圖這個單抗生物藥，您能造出絲毫不差的仿制品嗎？
所以，為了保持嚴(yán)謹(jǐn)，沒有用“仿制藥”，而使用“生物類似藥”的概念。不僅生物藥如此，考慮到中藥的成份復(fù)雜性，在2020年的藥品注冊法規(guī)中也放棄了“中藥仿制藥”的概念，而是用“同名同方藥”來代替。
那是不是所有仿已上市的生物藥都是生物類似藥呢？非也，藥品注冊分類中對應(yīng)“生物類似藥”（3.3類）還專門設(shè)了一個類別：“其他生物制品”（3.4類），也就是說有部分生物藥不按生物類似藥的技術(shù)要求申報和監(jiān)管，甚至像免疫球蛋白、人血白蛋白還可以免臨床試驗。
美國FDA指出：生物類似藥與參照藥高度相似，活性成分有細(xì)微差別，但在產(chǎn)品的安全性、純度和有效性方面沒有臨床意義的差別。
另外，“類似藥”與“仿制藥”的區(qū)別可謂一字值千金，仿制藥可以做到和原研藥相同，因此，只需做生物等效性（BE）試驗，花幾百萬元就可以證明二者的等效性。但類似藥，不論怎么做都只能做到類似或者一致，而不是相同，而且生物藥的質(zhì)量與生產(chǎn)工藝息息相關(guān)，要想證明與原研藥的一致性，就不是這么簡單了。除了藥學(xué)研究外，還需要免疫原性研究、有可能需要毒性研究，而對于臨床試驗，則不僅需要做藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）試驗，還需要在患者身上開展臨床試驗，通過大臨床試驗判斷類似藥在安全性和有效性與原研藥有無差別，輕微的差別是必然的，只要沒有臨床意義的差別就行。
法規(guī)對生物類似藥注冊要求高，有其科學(xué)性與邏輯必然性，可是藥廠為啥愿意投入上億的經(jīng)費(fèi)去研發(fā)一個生物類似藥呢，這筆錢做10個化學(xué)仿制藥綽綽有余，在中國差不多可以做一個創(chuàng)新藥了。藥企領(lǐng)導(dǎo)人可都是聰明人，這筆帳要從銷售市場上來算。
2019全球暢銷藥排行榜TOP10中就有8個是生物藥，主要是單克隆抗體，簡稱單抗，排名第 一的阿達(dá)木單抗（修美樂）已經(jīng)蟬聯(lián)榜首8年了，年銷售額達(dá)1320億人民幣，這個銷售金額相當(dāng)于中國前三大藥廠的藥品銷售總額了。
2019全球暢銷藥排行榜TOP10
數(shù)據(jù)來源：藥智全球暢銷藥品數(shù)據(jù)庫
榜單上的這些單抗品種正是目前生物類似藥的香餑餑，讓我們以阿達(dá)木單抗和利妥昔單抗為例，來感受一下中國生物類似藥的研發(fā)熱情：全球暢銷藥冠軍阿達(dá)木單抗注射液，中國已經(jīng)批了四個廠家，還有更多的廠家走在申報的道路上。
阿達(dá)木單抗生物類似藥申報情況
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
利妥昔單抗生物類似藥申報情況
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
有人說，再好的賽道到了中國也會變得擁擠，生物類似藥也是如此，目前中國布局生物類似藥的企業(yè)近200家，在研的生物類似藥多達(dá)400個，涉及50余款原研藥物，所以未來的生物類似藥的競爭將非常激烈。那生物藥的價格是否也會像仿制藥一樣降為地板價呢？
生物類似藥的定價邏輯和仿制藥不同，仿制藥競爭是相同產(chǎn)品之間的制造邊際成本競爭，藥物價格反映邊際成本，通俗講就是打價格戰(zhàn)，純價格競爭；而生物類似物則由于研發(fā)成本高、邊際制造成本高，專利界限模糊，另外仿制藥是沒有商品名的，只有通用名，而生物類似藥則國家藥監(jiān)局會授予商品名，從而在多個層面形成競爭壁壘，在一定程度保證了生物類似藥的高價格，如齊魯?shù)呢惙ブ閱慰?266元/瓶（原研1998元）、復(fù)宏漢霖的阿達(dá)木單抗1398元/支（原研2418元）。
中國政策導(dǎo)向特別明顯，國家醫(yī)保局已放出風(fēng)來，生物類似藥也會納入全國帶量采購，一旦進(jìn)入集采，競爭廠家過多，生物類似藥的高定價邏輯是否還可行就不好說了。希望相關(guān)部門在制定集采政策時，充分考慮生物類似藥的特點，讓這個新事物在中國走地更穩(wěn)健，甚至走在世界的前列。
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