片劑是目前品種最多、產量最大、使用最廣泛的劑型之一；而傳統(tǒng)的濕法制粒工藝仍然是藥品生產中的主 流工藝，具有生產工藝成熟，顆粒質量好，生產效率高、壓縮成型性好等優(yōu)點，在醫(yī)藥工業(yè)中應用最為廣 泛。 片劑的制造過程一般可分為原輔料處理，稱量，制粒，干燥，混合，壓片，包衣等過程，行業(yè)流傳著這樣 一句話：制粒是龍頭，壓片是核心，包裝是鳳尾，可見其中制粒過程在整個片劑生產中起到舉足輕重的作 用，但如何做好軟材，獲得顆粒，至今教科書上只有一段含義極深的“握之成團、觸之即散”，未曾詳述。 文章根據(jù)筆者實際生產中的切身體會，分析了片劑濕法制粒工藝穩(wěn)定性幾種常見影響因素，提出了相關控 制措施，以保證藥品生產的質量。

1 原輔料的預處理

      原輔料在濕法混合制粒生產前，一般均需經過粉碎過篩處理。壓片過程中常出現(xiàn)的一些不合格現(xiàn)象，如混 合不均勻、裂片、粘沖或溶出度不合格等情況，都與原輔料在預處理時的粉碎細度不夠密切相關。若原輔 料為鱗片狀或針狀結晶，出現(xiàn)上述偏差的可能性會更為明顯。傳統(tǒng)工藝預處理粉碎過篩時的篩網(wǎng)一般選用 80目或100目的篩網(wǎng)，但隨著設備及原料工藝的進步，傳統(tǒng)工藝上選擇粉碎過80目篩網(wǎng)的原料現(xiàn)在大部分 都能過100目篩網(wǎng)，而粉碎過100目篩網(wǎng)后的細粉出現(xiàn)上述現(xiàn)象幾率大為減少，因此原輔料的細度通過100 目篩正逐步取代采用80目過篩的工藝。

2 稱量 

      因為每料重量增加或減少都會造成后續(xù)其他工藝條件的改變，從而造成顆粒質量的不穩(wěn)定，可能造成藥片 裂片、脆碎度超標，崩解遲緩或溶出度降低等一系列問題，所以每次投料量不能夠隨意調整，若遇特殊情 況下因根據(jù)工藝驗證來確認稱量重量。

3 制備顆粒

     現(xiàn)在高速濕法混合制粒機是制粒生產中大多采用的設備，這種制粒機相對于傳統(tǒng)意義上混合機加整粒機， 但實際上很多廠家因為品種處方問題或對于高質量的追求，并未因此而淘汰整粒機，而高速濕法混合制粒 機只被當作傳統(tǒng)的混合機在使用，而后通過整粒獲得更加均勻的顆粒。影響濕顆粒質量的工藝條件主要有 黏合劑的溫度、用量、加入方法、制粒機的攪拌切碎轉速、攪拌切碎時間等眾多因素。

      1、黏合劑的溫度 黏合劑的溫度是放大生產中最難以控制的指標參數(shù)，想要精確掌握每一次加入黏合劑前都控制溫度的一致 性幾乎不可能。因此大部分品種不會將溫度作為控制指標，但在實際生產中發(fā)現(xiàn)，淀粉漿溫度對某些特殊 品種確有較大影響，對這些品種而言，溫度就需要明確要求，正常情況下溫度越低黏合性越大，藥片的脆 碎度越低；淀粉漿溫度越高黏合性越小，藥片的溶出度越高。因此，在某些使用淀粉漿做黏合劑的工藝 中，應對黏合劑的溫度有一定的控制。

      2、黏合劑的用量 黏合劑的用量對濕顆粒的影響是最明顯的，因此其用量也作為重要的控制參數(shù)，一般黏合劑用量越大，顆 粒密度和硬度越高，但是黏合劑用量往往隨著原輔料批次之間的差異也會有輕微的變化，這需要根據(jù)不同 品種在長期的生產過程中不斷積累。對于調整軟材松緊度，在合理的范圍內，通過增加黏合劑用量的方法 優(yōu)于增加攪拌時間的方法。

      3、黏合劑的濃度 一般黏合劑濃度越大，黏性越大，與其用量關系密不可分，大部分廠家在通過驗證后獲得黏合劑濃度時不 會選擇調整濃度，而是通過調節(jié)黏合劑用量來控制軟材，通常黏合劑濃度會作為固定值寫入工藝規(guī)程中， 不會用其來調整濕顆粒質量，在此不多加贅述。            4、黏合劑的加入方式 使用高速濕法混合制粒機制粒，黏合劑的加入方式一般有兩種，一種是停機狀態(tài)，打開制粒機機蓋，將黏 合劑直接倒入，這種方法黏合劑不易分散，制粒時易造成局部濃度偏高，顆粒松緊不均，產生的后果是壓 出的片子崩解或溶出差異較大；另一種是不停機狀態(tài)，利用黏合劑加料斗，打開加料閥，在攪拌運行過程 中加入，這種加料方法可避免局部不均勻的情況，能夠使顆粒更均勻，但由于對黏合劑種類要求，設備設 計或操作習慣等原因，限制了第二種加漿方式在生產中的使用。

     5、攪拌轉速與切碎轉速的選擇 制粒時軟材的成型性與高速混合制粒機的攪拌與切碎轉速的選擇直接相關，其對顆粒質量影響較大，更是 直接的影響壓出的片子的質量。目前，高速濕法混合制粒機的攪拌電機有雙速和變頻調速兩種，其中雙速 分為低速和高速，變頻調速是使用手動調速，但手動調速一定程度上會影響顆粒質量，所以變頻調速的高 速混合制粒機一般是設定攪拌轉速和運行時間，啟動自動運行程序，以降低人為差異。對于品種個體來 說，實際上變頻仍被作為雙速使用，但對某些特殊品種而言，運行相同時間，可以通過調高轉速來獲得適 中的軟材，從而避免長時間攪拌造成軟材過緊。

     6、攪拌切碎時間的選擇 影響軟材質量至關重要的一項工藝參數(shù)就是攪拌切碎的時間，其參數(shù)的設定直接決定制粒工藝的成敗，攪 拌轉速和切碎轉速雖然可以變頻調速，但是大部分工藝選擇定值以減少差異，為了獲得更為合適的軟材， 選擇通過調整時間來獲得適宜的軟材。通常情況下，攪拌切碎時間短，會造成顆粒的密度、硬度、均勻度 降低，壓片時會出現(xiàn)裂片、均勻度不合格等情況；攪拌切碎時間過長，則造成顆粒的密度、硬度加大，壓 片時可能出現(xiàn)軟材失敗，片劑崩解時間延長、溶出度不合格等問題。

4 整粒設備及整粒技巧

      目前濕法制粒選擇的整粒設備分為多功能整粒機和搖擺式整粒機，多功能整粒機優(yōu)點是效率高，操作使用 方便，缺點是由于人工加料對加料量及加料速度的差異，顆粒的均勻性稍微差一些；搖擺式整粒機的優(yōu)點 是整出的顆粒相對均勻，對于人工加料量及加料速度的差異性相對小一些，缺點是效率較低及使用一次性 篩網(wǎng)拆裝均較為不便。顆粒大小不勻，易導致差異超限，可控制整粒篩網(wǎng)目數(shù)及轉速得以改善，通常情況下，若濕顆粒較緊，可以考慮提高轉速、選擇較大篩網(wǎng)、減少每次加料量，若顆粒較松，可以考慮降低轉 速、選擇較小篩網(wǎng)、增加每次加料量等。此外，在篩網(wǎng)的選擇上，往往有不銹鋼篩網(wǎng)和尼龍材質的篩網(wǎng)可 供選擇，根據(jù)生產經驗及軟材性質，黏性軟材選擇不銹鋼篩網(wǎng)較宜，而干性軟材則選擇尼龍篩網(wǎng)更為適 宜，搖擺式顆粒機還可以考慮篩網(wǎng)安裝的松緊來調節(jié)以獲得適宜的顆粒。

5 干燥

      干燥效果的直觀體現(xiàn)是顆粒水分，顆粒水分作為顆粒質量的一項重要的評價因素，該參數(shù)的合理控制與否 直接影響壓片時片劑的外觀、脆碎度等質量指標。一般情況下，壓片時出現(xiàn)裂片情況可以考慮是否顆粒水 分偏低造成的，而壓片時若發(fā)生粘沖則需考慮是否因為顆粒水分偏高造成。顆粒水分的控制指標一般通過 工藝驗證初步確定，但水分往往難以重現(xiàn)，需要收集數(shù)據(jù)后制定水分控制范圍。傳統(tǒng)的干燥方式大多采用 沸騰干燥，其影響因素包括蒸汽壓力、干燥溫度、干燥時間、干燥顆粒的重量等工藝參數(shù)，顆粒水分的控 制多采用快速水分測定儀，一位熟練的操作人員可以經過長期生產實踐，將每一次干燥的物料水分控制在 理想的范圍內，這樣能夠有效的提高生產效率，其能夠較好的控制水分除了長期的經驗以外，最核心的數(shù) 據(jù)來源與干燥時間和干燥的物料溫度。

6 干燥顆粒的整粒

     與濕顆粒整粒相同的是影響干顆粒質量的工藝參數(shù)一般是整粒篩網(wǎng)目數(shù)和轉速，為保證壓片時生產的順利 進行，獲得最適宜的顆粒粒度分布這是最后一次調整的機會，通過選用不同的篩網(wǎng)目數(shù)和轉速，會對干燥 后的顆粒產生明顯的影響。一般情況下，顆粒較緊時，選擇篩網(wǎng)較小，顆粒較松時，選擇篩網(wǎng)較大。但是 通常情況下，這不會作為一個成熟工藝的選擇，想獲得較好的顆粒仍是通過制備軟材的工序上多研究改 善。 7 混合

     喜歡此內容的人還喜歡 影響顆粒質量的混合工藝參數(shù)一般是混合物料量、混合機轉速和混合時間，混合物料量通過工藝驗證確認 后為定值，混合機的轉速可能因為設備的磨損造成混合機轉速的漂移，而影響混合均勻程度，需要生產前 的設備點檢及設備的周期性確認，為最大程度的保證顆粒的混合均勻程度，獲得質量均一的產品，需要通 過工藝驗證獲得混合時間。充分的混合時間是保證潤滑劑在干顆粒中的分散程度的有效保障，否則潤滑劑 會在干顆粒混合過程中形成靜電吸附團，從而影響顆粒質量。

      本文從片劑濕法制粒工藝穩(wěn)定性幾種常見影響因素及其控制措施考慮，對各個步驟在放大生產中易出現(xiàn)的 問題做一淺析，對于預防壓片生產過程中可能發(fā)生的問題，保證藥片質量，提高勞動生產率具有十分重要 的意義。制藥企業(yè)在生產中應嚴格遵守國家政策法規(guī)，按批準的處方、工藝組織生產，使生產的藥品質量 合格穩(wěn)定，充分保障公眾用藥的安全有效。