藥用輔料質(zhì)量的有效監(jiān)管和控制離不開統(tǒng)一、完善的藥用輔料國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)體系。藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)起草頒布的單位、用途、法定地位的不同，主要可以分為國(guó)家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)、地方藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)、藥用輔料行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、藥用輔料企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等類別，國(guó)家法定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)主要由《中國(guó)藥典》、部（局）頒標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)組成。

 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的分級(jí)管理

《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號(hào)），在公告中首次將藥用輔料分級(jí)別，分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料及不納入關(guān)聯(lián)審評(píng)的藥用輔料，隨后發(fā)布的文件也沿用此分類分級(jí)方法。

圖1 高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料分類

與其他類別輔料相比，動(dòng)物來源藥用輔料存在一定特殊性，如原材料的易腐敗性、易存在內(nèi)源性殘留物或外源性污染物（如：蛋白、微生物、病毒、農(nóng)藥、獸藥等）、部分輔料的組成成分不完全明確或組成比例不確定等，從而可能會(huì)影響輔料質(zhì)量的批間一致性 ，甚至引發(fā)不可預(yù)測(cè)的藥品不良反應(yīng)。

圖2 動(dòng)物來源藥用輔料分類

PART02.

國(guó)內(nèi)外藥用輔料監(jiān)管法規(guī)比較及特點(diǎn)

（一） 美國(guó)對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

美國(guó)對(duì)藥用輔料的采用DMF（Drug Master File， 藥品主文件）管理制度，是一種為原輔包企業(yè)提供，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交其機(jī)密信息以支持第三方藥品申請(qǐng)人所提交申請(qǐng)的制度。根據(jù)內(nèi)容，美國(guó)DMF分為以下五種類型，見圖3.

圖3 美國(guó)DMF分類

美國(guó)除了采用DMF對(duì)輔料進(jìn)行管理，還建立了藥品生產(chǎn)登記制度和非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)（IID）等配套措施，前者收載了生產(chǎn)者的生產(chǎn)場(chǎng)地和其生產(chǎn)的藥品清單，這些信息可用于FDA進(jìn)行上市后不良反應(yīng)檢測(cè)、現(xiàn)場(chǎng)核查、監(jiān)測(cè)進(jìn)口產(chǎn)品等監(jiān)督，后者數(shù)據(jù)庫(kù)包含了FDA已批準(zhǔn)藥品中使用的輔料信息，如名稱、給藥途徑、化學(xué)物質(zhì)登記號(hào)（CAS號(hào)）、唯一成分識(shí)別號(hào)（UNII）、最大用量等，以上信息有助于企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)和監(jiān)管者監(jiān)管，DMF管理結(jié)合配套措施制度形成多方面多領(lǐng)域管理方式，極大提高管理效率。

（二） 歐洲對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）對(duì)藥用輔料也進(jìn)行了相應(yīng)監(jiān)管，包括《歐洲藥典》專論的藥用輔料適用性認(rèn)證制度（CEP）和歐洲藥物管檔案（EDMF）備案兩種方式。CEP證書只能處理《歐洲藥典》收藏的物質(zhì)，包括原料藥和藥用輔料，可控制用于藥品的質(zhì)量，我國(guó)的藥用輔料也可申請(qǐng)CEP證書；而EDMF適用于除生物原料外的左右原料藥，若該輔料已獲得CEP證書，則在上市許可申請(qǐng)中輔料部分可以由CEP證書替代其相關(guān)資料；二是對(duì)于《歐洲藥典》未收載的輔料，則與制劑一同進(jìn)行審評(píng)。

（三） 日本對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

為保護(hù)生產(chǎn)者的技術(shù)機(jī)密、使上市許可管理程序更加合理運(yùn)行，日本在藥用輔料的管理中引入MF登記制度（Master File System, 主文件制度）。當(dāng)MF注冊(cè)信息替換為正式的注冊(cè)號(hào)（類似登記號(hào)）時(shí)，藥品上市申請(qǐng)的科學(xué)審評(píng)才會(huì)啟動(dòng)。

（四） 國(guó)內(nèi)對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

我國(guó)藥品監(jiān)管部門對(duì)藥用輔料的管理和質(zhì)量越來越高度重視，逐漸建立了從現(xiàn)場(chǎng)核查、工藝控制到產(chǎn)品檢驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)完善的質(zhì)量控制體系，采取了共同審評(píng)審批的科學(xué)監(jiān)管模式，藥用輔料行業(yè)得以較大程度的發(fā)展，年均發(fā)展速度達(dá)到10%以上，保障了藥品研發(fā)的輔料可及性及整體質(zhì)量的提高。在藥用輔料方面，基于大分子小分子的分類方法，國(guó)產(chǎn)小分子藥用輔料的質(zhì)量狀況良好，而大分子藥用輔料的質(zhì)量有待提高，尤其在功能性指標(biāo)及批間穩(wěn)定性方面，需加強(qiáng)與國(guó)外藥用輔料的對(duì)比和一致性研究，為提高我國(guó)的藥品質(zhì)量服務(wù)。

在對(duì)制劑有效性中，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)藥用輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的研究，通過對(duì)藥用輔料功能性指標(biāo)的建立、測(cè)定和評(píng)價(jià)以及功能性方法的建立、驗(yàn)證和評(píng)價(jià)，構(gòu)建輔料功能性指標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)，找出國(guó)產(chǎn)輔料和原研輔料在功能性指標(biāo)上的差異，指導(dǎo)國(guó)內(nèi)藥用輔料企業(yè)和制劑企業(yè)實(shí)現(xiàn)從輔料選擇隨機(jī)化、處方設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)化到輔料選擇科學(xué)化、處方設(shè)計(jì)定量化質(zhì)的飛躍，指導(dǎo)國(guó)內(nèi)藥用輔料企業(yè)切實(shí)提高國(guó)產(chǎn)輔料的質(zhì)量，達(dá)到與原研質(zhì)量一致。

表1 不同國(guó)家輔料管理制度比較

好的制劑依賴于好的輔料，如果沒有好的輔料就沒有好的制劑，沒有好的制劑就沒有安全有效的藥品，藥用輔料同藥品質(zhì)量和安全性息息相關(guān)，要使藥物具有生物有效性、安全性、穩(wěn)定性及適合不同的醫(yī)療要求均離不開科學(xué)輔料標(biāo)準(zhǔn)體系。

藥用輔料質(zhì)量的有效監(jiān)管和控制離不開統(tǒng)一、完善的藥用輔料國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)體系。藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)起草頒布的單位、用途、法定地位的不同，主要可以分為國(guó)家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)、地方藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)、藥用輔料行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、藥用輔料企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等類別，國(guó)家法定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)主要由《中國(guó)藥典》、部（局）頒標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)組成。

 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的分級(jí)管理

《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號(hào)），在公告中首次將藥用輔料分級(jí)別，分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料及不納入關(guān)聯(lián)審評(píng)的藥用輔料，隨后發(fā)布的文件也沿用此分類分級(jí)方法。

圖1 高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料分類

與其他類別輔料相比，動(dòng)物來源藥用輔料存在一定特殊性，如原材料的易腐敗性、易存在內(nèi)源性殘留物或外源性污染物（如：蛋白、微生物、病毒、農(nóng)藥、獸藥等）、部分輔料的組成成分不完全明確或組成比例不確定等，從而可能會(huì)影響輔料質(zhì)量的批間一致性 ，甚至引發(fā)不可預(yù)測(cè)的藥品不良反應(yīng)。

圖2 動(dòng)物來源藥用輔料分類

PART02.

國(guó)內(nèi)外藥用輔料監(jiān)管法規(guī)比較及特點(diǎn)

（一） 美國(guó)對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

美國(guó)對(duì)藥用輔料的采用DMF（Drug Master File， 藥品主文件）管理制度，是一種為原輔包企業(yè)提供，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交其機(jī)密信息以支持第三方藥品申請(qǐng)人所提交申請(qǐng)的制度。根據(jù)內(nèi)容，美國(guó)DMF分為以下五種類型，見圖3.

圖3 美國(guó)DMF分類

美國(guó)除了采用DMF對(duì)輔料進(jìn)行管理，還建立了藥品生產(chǎn)登記制度和非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)（IID）等配套措施，前者收載了生產(chǎn)者的生產(chǎn)場(chǎng)地和其生產(chǎn)的藥品清單，這些信息可用于FDA進(jìn)行上市后不良反應(yīng)檢測(cè)、現(xiàn)場(chǎng)核查、監(jiān)測(cè)進(jìn)口產(chǎn)品等監(jiān)督，后者數(shù)據(jù)庫(kù)包含了FDA已批準(zhǔn)藥品中使用的輔料信息，如名稱、給藥途徑、化學(xué)物質(zhì)登記號(hào)（CAS號(hào)）、唯一成分識(shí)別號(hào)（UNII）、最大用量等，以上信息有助于企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)和監(jiān)管者監(jiān)管，DMF管理結(jié)合配套措施制度形成多方面多領(lǐng)域管理方式，極大提高管理效率。

（二） 歐洲對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）對(duì)藥用輔料也進(jìn)行了相應(yīng)監(jiān)管，包括《歐洲藥典》專論的藥用輔料適用性認(rèn)證制度（CEP）和歐洲藥物管檔案（EDMF）備案兩種方式。CEP證書只能處理《歐洲藥典》收藏的物質(zhì)，包括原料藥和藥用輔料，可控制用于藥品的質(zhì)量，我國(guó)的藥用輔料也可申請(qǐng)CEP證書；而EDMF適用于除生物原料外的左右原料藥，若該輔料已獲得CEP證書，則在上市許可申請(qǐng)中輔料部分可以由CEP證書替代其相關(guān)資料；二是對(duì)于《歐洲藥典》未收載的輔料，則與制劑一同進(jìn)行審評(píng)。

（三） 日本對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

為保護(hù)生產(chǎn)者的技術(shù)機(jī)密、使上市許可管理程序更加合理運(yùn)行，日本在藥用輔料的管理中引入MF登記制度（Master File System, 主文件制度）。當(dāng)MF注冊(cè)信息替換為正式的注冊(cè)號(hào)（類似登記號(hào)）時(shí)，藥品上市申請(qǐng)的科學(xué)審評(píng)才會(huì)啟動(dòng)。

（四） 國(guó)內(nèi)對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

我國(guó)藥品監(jiān)管部門對(duì)藥用輔料的管理和質(zhì)量越來越高度重視，逐漸建立了從現(xiàn)場(chǎng)核查、工藝控制到產(chǎn)品檢驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)完善的質(zhì)量控制體系，采取了共同審評(píng)審批的科學(xué)監(jiān)管模式，藥用輔料行業(yè)得以較大程度的發(fā)展，年均發(fā)展速度達(dá)到10%以上，保障了藥品研發(fā)的輔料可及性及整體質(zhì)量的提高。在藥用輔料方面，基于大分子小分子的分類方法，國(guó)產(chǎn)小分子藥用輔料的質(zhì)量狀況良好，而大分子藥用輔料的質(zhì)量有待提高，尤其在功能性指標(biāo)及批間穩(wěn)定性方面，需加強(qiáng)與國(guó)外藥用輔料的對(duì)比和一致性研究，為提高我國(guó)的藥品質(zhì)量服務(wù)。

在對(duì)制劑有效性中，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)藥用輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的研究，通過對(duì)藥用輔料功能性指標(biāo)的建立、測(cè)定和評(píng)價(jià)以及功能性方法的建立、驗(yàn)證和評(píng)價(jià)，構(gòu)建輔料功能性指標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)，找出國(guó)產(chǎn)輔料和原研輔料在功能性指標(biāo)上的差異，指導(dǎo)國(guó)內(nèi)藥用輔料企業(yè)和制劑企業(yè)實(shí)現(xiàn)從輔料選擇隨機(jī)化、處方設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)化到輔料選擇科學(xué)化、處方設(shè)計(jì)定量化質(zhì)的飛躍，指導(dǎo)國(guó)內(nèi)藥用輔料企業(yè)切實(shí)提高國(guó)產(chǎn)輔料的質(zhì)量，達(dá)到與原研質(zhì)量一致。

表1 不同國(guó)家輔料管理制度比較

好的制劑依賴于好的輔料，如果沒有好的輔料就沒有好的制劑，沒有好的制劑就沒有安全有效的藥品，藥用輔料同藥品質(zhì)量和安全性息息相關(guān)，要使藥物具有生物有效性、安全性、穩(wěn)定性及適合不同的醫(yī)療要求均離不開科學(xué)輔料標(biāo)準(zhǔn)體系。

藥用輔料質(zhì)量的有效監(jiān)管和控制離不開統(tǒng)一、完善的藥用輔料國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)體系。藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)起草頒布的單位、用途、法定地位的不同，主要可以分為國(guó)家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)、地方藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)、藥用輔料行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、藥用輔料企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等類別，國(guó)家法定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)主要由《中國(guó)藥典》、部（局）頒標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)組成。

 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的分級(jí)管理

《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號(hào)），在公告中首次將藥用輔料分級(jí)別，分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料及不納入關(guān)聯(lián)審評(píng)的藥用輔料，隨后發(fā)布的文件也沿用此分類分級(jí)方法。

圖1 高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料分類

與其他類別輔料相比，動(dòng)物來源藥用輔料存在一定特殊性，如原材料的易腐敗性、易存在內(nèi)源性殘留物或外源性污染物（如：蛋白、微生物、病毒、農(nóng)藥、獸藥等）、部分輔料的組成成分不完全明確或組成比例不確定等，從而可能會(huì)影響輔料質(zhì)量的批間一致性 ，甚至引發(fā)不可預(yù)測(cè)的藥品不良反應(yīng)。

圖2 動(dòng)物來源藥用輔料分類

PART02.

國(guó)內(nèi)外藥用輔料監(jiān)管法規(guī)比較及特點(diǎn)

（一） 美國(guó)對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

美國(guó)對(duì)藥用輔料的采用DMF（Drug Master File， 藥品主文件）管理制度，是一種為原輔包企業(yè)提供，向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交其機(jī)密信息以支持第三方藥品申請(qǐng)人所提交申請(qǐng)的制度。根據(jù)內(nèi)容，美國(guó)DMF分為以下五種類型，見圖3.

圖3 美國(guó)DMF分類

美國(guó)除了采用DMF對(duì)輔料進(jìn)行管理，還建立了藥品生產(chǎn)登記制度和非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)（IID）等配套措施，前者收載了生產(chǎn)者的生產(chǎn)場(chǎng)地和其生產(chǎn)的藥品清單，這些信息可用于FDA進(jìn)行上市后不良反應(yīng)檢測(cè)、現(xiàn)場(chǎng)核查、監(jiān)測(cè)進(jìn)口產(chǎn)品等監(jiān)督，后者數(shù)據(jù)庫(kù)包含了FDA已批準(zhǔn)藥品中使用的輔料信息，如名稱、給藥途徑、化學(xué)物質(zhì)登記號(hào)（CAS號(hào)）、唯一成分識(shí)別號(hào)（UNII）、最大用量等，以上信息有助于企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)和監(jiān)管者監(jiān)管，DMF管理結(jié)合配套措施制度形成多方面多領(lǐng)域管理方式，極大提高管理效率。

（二） 歐洲對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）對(duì)藥用輔料也進(jìn)行了相應(yīng)監(jiān)管，包括《歐洲藥典》專論的藥用輔料適用性認(rèn)證制度（CEP）和歐洲藥物管檔案（EDMF）備案兩種方式。CEP證書只能處理《歐洲藥典》收藏的物質(zhì)，包括原料藥和藥用輔料，可控制用于藥品的質(zhì)量，我國(guó)的藥用輔料也可申請(qǐng)CEP證書；而EDMF適用于除生物原料外的左右原料藥，若該輔料已獲得CEP證書，則在上市許可申請(qǐng)中輔料部分可以由CEP證書替代其相關(guān)資料；二是對(duì)于《歐洲藥典》未收載的輔料，則與制劑一同進(jìn)行審評(píng)。

（三） 日本對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

為保護(hù)生產(chǎn)者的技術(shù)機(jī)密、使上市許可管理程序更加合理運(yùn)行，日本在藥用輔料的管理中引入MF登記制度（Master File System, 主文件制度）。當(dāng)MF注冊(cè)信息替換為正式的注冊(cè)號(hào)（類似登記號(hào)）時(shí)，藥品上市申請(qǐng)的科學(xué)審評(píng)才會(huì)啟動(dòng)。

（四） 國(guó)內(nèi)對(duì)藥用輔料的監(jiān)管

我國(guó)藥品監(jiān)管部門對(duì)藥用輔料的管理和質(zhì)量越來越高度重視，逐漸建立了從現(xiàn)場(chǎng)核查、工藝控制到產(chǎn)品檢驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)完善的質(zhì)量控制體系，采取了共同審評(píng)審批的科學(xué)監(jiān)管模式，藥用輔料行業(yè)得以較大程度的發(fā)展，年均發(fā)展速度達(dá)到10%以上，保障了藥品研發(fā)的輔料可及性及整體質(zhì)量的提高。在藥用輔料方面，基于大分子小分子的分類方法，國(guó)產(chǎn)小分子藥用輔料的質(zhì)量狀況良好，而大分子藥用輔料的質(zhì)量有待提高，尤其在功能性指標(biāo)及批間穩(wěn)定性方面，需加強(qiáng)與國(guó)外藥用輔料的對(duì)比和一致性研究，為提高我國(guó)的藥品質(zhì)量服務(wù)。

在對(duì)制劑有效性中，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)藥用輔料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的研究，通過對(duì)藥用輔料功能性指標(biāo)的建立、測(cè)定和評(píng)價(jià)以及功能性方法的建立、驗(yàn)證和評(píng)價(jià)，構(gòu)建輔料功能性指標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)，找出國(guó)產(chǎn)輔料和原研輔料在功能性指標(biāo)上的差異，指導(dǎo)國(guó)內(nèi)藥用輔料企業(yè)和制劑企業(yè)實(shí)現(xiàn)從輔料選擇隨機(jī)化、處方設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)化到輔料選擇科學(xué)化、處方設(shè)計(jì)定量化質(zhì)的飛躍，指導(dǎo)國(guó)內(nèi)藥用輔料企業(yè)切實(shí)提高國(guó)產(chǎn)輔料的質(zhì)量，達(dá)到與原研質(zhì)量一致。

表1 不同國(guó)家輔料管理制度比較

好的制劑依賴于好的輔料，如果沒有好的輔料就沒有好的制劑，沒有好的制劑就沒有安全有效的藥品，藥用輔料同藥品質(zhì)量和安全性息息相關(guān)，要使藥物具有生物有效性、安全性、穩(wěn)定性及適合不同的醫(yī)療要求均離不開科學(xué)輔料標(biāo)準(zhǔn)體系。